Орексин: связь между питанием и энергичностью, часть 1

Главная функция орексинов: регулирование уровня бодрстования — сна в зависимости от энергетического статуса. Т.е. орексины находятся под управлением лептина и определяют уровень активность. Правильная работа орексинов — это отличный тонус, живость, алертность, любопытство и удовольствие от каждого момента жизни. Это то, что на востоке называют «быть пробужденным». Орексин стимулирует бодрствование и расход энергии: вам хочется что-то делать, творить и жить. Орексины играют большую роли в мотивированном поведении (reward circuit). Прямое введение в мозг орексинов увеличивает потребление пищи.

При нарушениях орексиновой системы возникает постоянная сонливость, расстройства сна вплоть до нарколепсии. Вы ходите на работу, но вас не оставляет ощущение, что вы спите. Также при дефиците орексина есть склонность к зависимому поведению (наркотики) и к ожирению.

Начало, продолжение:

Орексин: дневная усталость и сонливость, часть 2.

Дневная сонливость и слабость после еды, часть 3.

Орексины или гипокретины (Orexins/hypocretins) — название двух нейропептидов, независимо обнаруженных двумя группами исследователей в 1998 году. Два орексина, Орексин А и Орексин Б, имеют 50-процентную гомологию последовательности, не имея при этом значительной гомологии с остальными пептидами в организме.

Орексины синтезируются сравнительно небольшой популяцией клеток латерального гипоталамуса (около 50000), чьи аксоны достигают практически всех регионов мозга. Считается, что недостаток орексинов в мозге приводит к развитию нарколепсии. Орексины демонстрируют сильно сохранившуюся последовательность аминокислот и найдены у всех позвоночных, что указывает на их раннее появление в эволюции позвоночных.

Нейроны, содержащие гипокретин, локализуются только в дорсальном и латеральном гипоталамусе и проецируются практически во все отделы мозга, в частности, к образованиям, участвующим в регуляции цикла «сон-бодрствование».

Они обладают модулирующим действием по отношению к норадреналинергическим нейронам голубоватого места (locus coeruleus), активирующими эффектами, участвуют в контроле цикла «сон-бодрствование», пищевого поведения, эндокринных и кардиоваскулярных функций. Орексин А повышает локомоторную активность и модулирует нейроэндокринные функции.

Что регулирует уровень орексина (см. рисунок вверху)?

1. Суточные биоритмы (кортизол-мелатонин).

2. Эмоции (увеличивают острый стресс, радость, новизна, стимуляция), снижают монотонность, хронический стресс, отсутствие стимуляции.

3. Пищевой (энергетический статус): пища в целом снижает уровень орексина, особенно углеводы (глюкоза), а аминокислоты стимулируют! Голод и грелин повышают орексин (поэтому на голодный желудок и не спится).

Усталость и сонливость являются наиболее распространёнными причинами низкой производительности труда и ДТП со смертельным исходом. Учёные обратили внимание на то, что люди, которые избавились от лишнего веса, больше не жаловались на сонливость в дневное время.

Ранее в медицинской среде существовало убеждение в том, что дневная сонливость возникает при нарушениях ночного сна. Недавнее открытие может изменить подходы к лечению расстройств сна и дневной сонливости. Прежде для лечения этих проблем не делался акцент на индивидуальном подходе, а использовались снотворные.

Согласно цифрам, целых 30% людей от общей численности населения испытывает чрезмерную сонливость в дневное время, которая может включать непреодолимые приступы сна. Постоянное ощущение усталости и вялости в течение дня могут уменьшить производительность на работе и увеличить количество ошибок в деятельности, что может привести к более серьезным проблемам, таким как автомобильные аварии.

Энергетический баланс.

При наблюдении за людьми и животными, страдающими нарколепсией, была отмечена (не сильно выраженная) склонность к полноте и ожирению, хотя аппетит при этом снижался. Опыты на мышах позволили учёным сделать вывод, что орексины повышают одновременно и аппетит и базальный уровень метаболизма. Установлено, что орексинные нейроны реагируют на уровень глюкозы в крови, лептин (оба имеют ингибиторный эффект) и другие нейротрансмиттеры и физиологические факторы, связанные с энергетическим балансом в организме. Считается, что орексин действует через NPY (нейропептид Y), а также через подавление POMC (ПОМК)-нейронов.

Как показали исследователи, орексин ускорял энергетический обмен примерно на 20% — вероятно, за счёт увеличения чувствительности к лептину.

Орексин увеличивает тягу к еде, и коррелирует с функцией веществ, которые способствуют его производству. Недавно стало известно, что клетки, продуцирующие орексин, подавляются лептином (через путь рецептора лептина), но активируются грелином и гипогликемией (глюкоза ингибирует производство орексина).

С 2007 года орексин считается очень важным звеном в метаболизме и регуляции сна. Возможность такой связи предполагалась уже давно, и была основана на наблюдении, что долгосрочное лишение сна у грызунов резко увеличивает потребление пищи и метаболизм энергии, то есть катаболизм, который на долгосрочной основе может завершиться летальным исходом. Помните, что 1 час сна, который вы недоспали — это 250 ккал лишней еды на следующий день!

Учёные из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета под руководством Масаси Янагисавы показали, что мыши, в мозг которых введены дополнительные количества орексина или которые генетически запрограммированы на его повышенную выработку, не набирают вес даже на жирной диете. При нормальной диете избыток орексина никак не сказался на наборе веса в сравнении с контрольными мышами, однако на жирной обычные мыши набирали вес гораздо быстрее, чем мыши с избытком орексина в мозге.

Ожирение у мышей без орексина является результатом неспособности бурых преадипоцитов дифференцироваться в бурую жировую ткань (BAT), что, в свою очередь, снижает термогенез BAT. Дифференциация BAT у этих мышей может быть восстановлена при помощи инъекций орексина. Дефицит орексина у людей с сонливостью и зависимым поведением ведет к гипоактивности бурого жира и снижению расхода энергии.

Таким образом, дефицит орексина — это прямой путь к ожирению.

Про связь орексинов с дневной усталостью во второй части.

Воздействие на настроение

Хронически низкий уровень орексина может увеличить вероятность возникновения депрессии. Высокие уровни орексина-А в организме человека связаны с чувством счастья, в то время как низкие уровни связаны с грустью. Это открытие предполагает, что повышение уровня орексина-А может улучшать настроение у людей, являясь, таким образом, возможным будущим средством для лечения таких расстройств, как депрессия. Орексиновые нейроны активизируют пути, ответственные за поддержание активности и бодрствования. Кроме того, значителен вклад орексина в поддержание эмоций, связан с системой дофамина.

Люди с хроническим низким уровнем орексина страдают от нарколепсии и ожирения; у многих катаплексия: когда сильные эмоции вызывают внезапное ослабление мышц (например, от смеха). Исследования показали, что у мышей, которым вводили орексин, повышается метаболизм — в связи с тем, что он делает животных более активными. Верно и обратное: низкий уровень орексина заставяет нас чувствовать себя подавленными и усталыми.

Кроме того, это помогает объяснить случаи депрессии, связанные с нарколепсией. Это очень простое объяснение — счастье, это когда вы «проснулись», «пробудились». А депрессия — это режим энергетического дефицита, «сон». Но в этом сне вы вынуждены ходить на работу)).

Ориентировочный рефлекс, любопытство и внимание.

Появление нового вызывает об­щее оживление и ряд избирательных реакций, направленных на ознакомление с этими изменениями в ситуации. И. П. Павлов назвал этот вид рефлексов «ориен­тировочными рефлексами», или «рефлексами „что такое?“». К этим реакциям относятся : поворот глаз и головы в сторону нового объекта; реакция настораживания или прислушивания. Когда мышцы подобрались, глаза блестят и вы готовы к прыжку? Приятное ощущение, правда? Этот рефлекс — основа внимания и концентрации. Вы знаете рефлекс новизны? Люди с тревогой, компульсивным поведением, стрессом, паническими расстойствами демонстрируют сниженный рефлекс новизны и вяло реагируют на изменения и избегают их.

Орексин играет важнейшую роль в рефлексе новизны и в желании разобраться с ситуаций. Это значит, что он связан с понятиями любопытства, внимании, концентрации и прнятия новизны. При заблокированном или сниженном орексине, новизна вызывает рефлекс страха, а не рефлекс новизны. Нарушения с лептином блокируют обучаемость, даже без увеличения тревожности и вызывают проблемы с памятью.

Дневная сонливость и упадок сил.

Когда у вас проблемы с орексином, то центр сна сильнее центра бодрствования и вас неукротимо тянет спать. Даже если вы не спите, то спит ваш мозг — очень неприятное состояние отупления.

(про это во второй части).

Бессонница и нарколепсия (синдром спящей красавицы).

Последние исследования показывают, что главная роль системы орексина заключается в интеграции метаболических, циркадных механизмов и длины сна, влияя на сон или бодрость и активность животного. Нейроны орексина вызывают сильное возбуждение различных ядер мозга, играющих важную роль в бодрствовании, включая системы дофамина, норадреналина, гистамина и ацетилхолина и играют важную роль в стабилизации циклов бодрствования и сна.

Собаки, не имеющие функционального рецептора для орексина, страдают нарколепсией; животные и люди, не имеющие нейропептид орексин, также страдают нарколепсией. Применение орексина-А способствует бодрствованию, повышает температуру тела, усиливает подвижность и вызывает сильное увеличение расхода энергии. Лишение сна также увеличивает трансмиссию орексина-А.

Таким образом, система орексина может играть более важную роль в регулировании расхода энергии, чем пища. На самом деле, пациенты с дефицитом орексина с нарколепсией имеют увеличенный риск ожирения, а не уменьшенный ИМТ (индекс массы тела), что следовало бы ожидать, если бы орексин был в первую очередь стимулирующим аппетит пептидом. Другим признаком того, что дефицит орексина является причиной нарколепсии, служит то, что лишение сна у обезьян в течение 30-36 часов, а затем введение им нейрохимического соединения, снижает когнитивные недостатки, обычно наблюдаемые при таком дефиците сна.

Помните Спящую красавицу? Эта болезнь называется нарколепсия. Эндогенная нехватка орексинов приводит к нарколепсии — заболеванию, характеризующемуся нарушениями циклов сна-бодрствования. Нарколепсия вызывает чрезмерную дневную сонливость, неспособность консолидировать бодрствование днем (и спать по ночам), и катаплексию, то есть потерю мышечного тонуса в ответ на сильные, как правило, положительные, эмоции.

У человека нарколепсия связана с конкретным вариантом комплекса человеческого лейкоцитарного антигена (ЧЛА/HLA). Кроме того, геномный анализ показывает, что, в дополнение к варианту HLA, люди с нарколепсией также проявляют специфическую генетическую мутацию в T -клеточном рецепторном альфа-локусе. В сочетании, эти генетические аномалии заставляют иммунную систему атаковать и убивать критические нейроны орексина. Следовательно, отсутствие орексин-продуцирующих нейронов у лиц с нарколепсией может быть результатом аутоиммунного расстройства.

Орексины сохраняют баланс между нейронами, производящими моноамины в ventrolateral preoptic area (VLPO). В состоянии бодрствования орексинные нейроны посылают возбуждающие (экситаторные) сигналы моноаминным нейронам, а те посылают обратно (осуществляя обратную связь) тормозящие (ингибиторные) сигналы малой мощности. Моноаминные нейроны возбуждают таламус и кору головного мозга и тем самым поддерживают бодрствование.

При понижении уровня экситаторных сигналов, поступающих в орексинные нейроны из районов мозга, связанных с циркадными ритмами и балансом энергии, VLPO и моноаминные нейроны тормозят орексинные нейроны, уровень моноаминов падает и организм погружается в сон. В состоянии сна происходит постоянная ингибиция орексинных нейронов центром VLPO.

В отсутствие орексинов в мозге теряется важное звено гомеостатической системы: между моноаминными нейронами и VLPO существует постоянная взаимная ингибиция (нет порогового уровня сигналов, активация одного из центров полностью подавляет второй), поэтому плавность и цикличность переходов от одного состояния к другому исчезает, сменяясь на неожиданные мгновенные переходы (flip-flop) от одного состояния к другому.Это значит, вы можете непредсказуемо засыпать и точно так же непредсказуемо просыпаться.

Орексины и зависимость.

Избыток орексина вызывает тягу к наркотикам. Недавно ученые из Института Говарда Флори (Мельбурн) также создали вещество, блокирующее действие орексина. В данном случае препарат предназначается пациентам, страдающим от алкоголизма. Исследователи под руководством Эндрю Лоуренса провели ряд экспериментов над лабораторными крысами, в ходе которых выяснили, что грызуны, прошедшие очищение организма и принимавшие блокатор гормона, не только отказались от приема алкоголя, но и не вернулись к этой привычке вновь, несмотря на все созданные условия. Соответственно, блокировка орексина потенциально может оказать положительное влияние не только на людей с расстройствами сна, но и на пациентов, страдающих от различных форм зависимостей.

Было показано, что рецепторы орексина-А регулируют рецидивы при кокаиновой зависимости, новое исследование поставило вопрос об его отношении к никотину у изучаемых крыс. При блокировании рецептора орексина-А низкими дозами селективного антагониста SB- 334, 867, снижался самостоятельный прием никотина, а также мотивация поиска и получения препарата.

Исследование показало, что блокирование рецепторов в передней островковой доле головного мозга уменьшало самостоятельный прием, но не блокировало рецепторы в соседней соматосенсорной коре. Наибольшее снижение самостоятельного приема наблюдалось при блокировании всех рецепторов орексина-А в головном мозге. Обоснованием этого исследования было то, что передняя островковая доля головного мозга вовлечена в регуляцию чувства жажды. В этой доле мозга содержатся рецепторы орексина-А. Сообщалось, что курильщиков, у которых эта доля была повреждена, пропадало желание курить.

Орексин и висцеральное ожирение.

Исследователи из медицинского колледжа Пенн Стейт обнаружили, что причиной сонливости в течение дня является не недостаток ночного сна, а депрессия и лишний вес. Да, ожирение является основной причиной хронической сонливости. Именно понимание истинных причин дневной сонливости дает возможность утверждать, что эти симптомы характерны для 11-25 процентов населения Земли.
Новое исследование, проведенное при участии более 1300 человек, показало, что чем больший вес набирают люди, тем ярче выражается у них состояние сонливости в течение дня. Верно и обратное, чем быстрее люди сбрасывали избыточный вес, тем лучше становили показатели ночного сна — люди лучше высыпались, чувствовали прилив бодрости и в течение дня были более энергичными. Все исследования проводились в лаборатории сна, затем люди прошли медицинский осмотр и заполнили соответствующие анкеты о самочувствии. Исследования продолжались на протяжении семи с половиной лет. В промежутке между исследованиями с участниками проводились телефонные интервью, чтобы проверить состояние их здоровья в промежуточный период. 

Также исследователи обнаружили, что нет жесткой связи между сонливостью, индексом массы тела и тем, сколько времени человек спал ночью. Другими словами, тучные люди чувствуют себя уставшими в течение всего дня, независимо от продолжительности ночного сна. По данным исследований можно утверждать, что сильная сонливость и повышенная утомляемость в течение дня вызвана жировыми клетками, особенно брюшным жиром, которые производят цитокины, соединения, способствующие дневной сонливости.

Люди, страдающие депрессией и нарушениями сна (много времени тратят на то чтобы заснуть или просыпаются по ночам), также имели повышенный риск расстройства нервной и гормональной системы, а также были подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям. Это могло быть вызвано переизбытком гормонов стресса. «Результаты исследования надо иметь ввиду, при универсальном лечении чрезмерной дневной сонливости и при назначении дозы снотворного», — говорит ведущий специалист исследования Хулио Мендоса, д.м.н., из центра исследований сна Колледжа медицины Пенн Стейт.

«Людям, которые страдают от избыточного веса и жалуются на дневную усталость и сонливость мы рекомендуем пройти тщательное исследование на предмет апноэ и других расстройств сна. Эти факторы могут присутствовать, а значит должны быть приняты во внимание», — рассказывает Фернандес Мендоса в интервью Yahoo Helth. Также, добавляет он, потеря веса при помощи диеты, физической активности и изменения поведенческих факторов (например, управление процессом приема пищи), «должно иметь наивысший приоритет для уменьшения массы тела и снижения дневной сонливости». Если вы полагаете, что ваша дневная сонливость вызвана депрессией, обязательно обратитесь к психологу или психиатру для постановки диагноза.

Это первый шаг в избавлении от проблемы, говорит Фернандес Мендоса. «Многим людям с жалобами на дневную сонливость и подавленное состояние может потребоваться специфическое лечение для коррекции проблем со сном. Цель может быть достигнута благодаря когнитивно-поведенческому лечению бессонницы», — добавляет он. «Также следует обсудить проблему дневной сонливости с вашим терапевтом. По крайней мере, терапевт должен знать о наличии расстройства сна и поможет вам оценить и устранить причину вашего расстройства», — говорит Фернандес Мендоса. В любом случае, не следует пускать проблему на самотек.

Дневная сонливость — маркер инсулинорезистентности.

Выраженная сонливость днем, ожирение и инсулинорезистентность — частые «спутники» пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне. При этом, как свидетельствуют данные опубликованного в онлайн-версии журнала Thorax исследования, именно чрезмерная сонливость днем может быть маркером наличия у данных пациентов инсулинорезистентности, а значит — и сигналом для проведения более углубленного обследования. В данное исследование было включено 44 пациента с СОАС, у половины из которых имела место выраженная сонливость днем, отмечаемая как самими пациентами, так и зафиксированная объективными методами (тест MSLT). Инсулинорезистентность определяли по значению индекса НОМА; также у пациентов исследовали в динамике содержание в плазме крови триглицеридов, холестерина, кортизола, тиреотропного гормона, соматотропина и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Независимо от возраста и массы тела у пациентов с выраженной дневной сонливостью по сравнению с больными без таковой были выявлены достоверно более высокие плазменные концентрации глюкозы (p<0 br="" p="">

Остеопороз и орексин.

Орексин и лептин влияют на ремоделирование костей. Как удалось выяснить команде ученых из университета Техасского юго-западного медицинского центра (UT Southwestern Medical Center), орексины, белковые нейромедиатры, которые провоцируют приступы дневной сонливости, также играют важную роль в формировании костей. Это значит, что полученные данные могут позволить разработать новые методы лечения остеопороза.

Орексины или гипокретины представляют собой особый вид протеина, который используется нервными клетками для связи с друг другом. Команда исследователей из Техаса, сотрудничая со своими коллегами в Японии, пришли к выводу, что, вследствие нехватки остеобластов, клеток, формирующих костную ткань у мышей с недостаточным количеством орексинов более тонкие и хрупкие кости, которые легко ломаются.

Поражая в первую очередь пожилых людей и женщин, остеопороз является чрезвычайно распространенной болезнью, которая нарушает костеобразование, и ежегодно становиться более 1,5 млн. переломов и смерти 40 тыс. людей. Более того оно негативно сказывается на работоспособности, психическом здоровье и качестве жизни в целом.

Как оказалось, орексины играют двойную роль: они как способствуют образованию костной ткани, так и препятствуют ему. Непосредственно в самом скелете они взаимодействуют с другим белком, орексиновым рецептором OX1R, который снижает уровень грелина, гормона отвечающего за чувство голода. Этот процесс замедляет производство новых остеобластов и, следовательно, препятствует формированию костных клеток. В то же время, в головном мозге орексины взаимодействуют с рецептором OX2R, что приводит к уменьшению уровней лептина, гормона, который способствуют разрушению костной ткани, что в итоге, является положительном фактором.

Таким образом, профилактика и лечение остеопороза может быть достигнуты путем подавления активности OX1R или путем стимулирования OX2R. Нейропептидам удается регулировать формирование кости с помощью двух различных рецепторов, расположенных в двух разных тканях".

Активность OX2R в гипоталамусе оказалось доминантой. Поэтому, когда группа исследователей протестировала мышей, которые нуждались в обоих рецепторах, у них были очень хрупкие кости и не наблюдалось никакого роста. Подобным образом, когда они изучили мышей с высокими уровнями орексинов, их остеобласты находились в избытке и происходило активное костеобразование.